En 1479 Fernando heredó el trono de Aragón al morir su padre. Él e Isabel reinaron juntos hasta la muerte de ella en 1504. Entonces Fernando quedó rey de Aragón y cedió Castilla a Juana (su hija) apodada "la Loca", y a su marido Felipe de Austria. Sin embargo al morir Felipe y ser declarada Juana incapaz siguió siendo rejente hasta su muerte en 1516.
Fue apodada «la Loca» por una supuesta enfermedad mental alegada por su padre y por su hijo para apartarla del trono y mantenerla encerrada en Tordesillas de por vida. Se ha escrito que la enfermedad podría haber sido causada por los celos hacia su marido y por el dolor que sintió tras su muerte
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